Periódikus láz szindrómák, autoinflammatios szindrómák

  • Mikor gondoljunk periodikus láz szindrómára?

    Az autoinflammatios szindrómák heterogén betegségcsoport, amely kórképek patomechanizmusában közös, hogy a természetes immunitást szabályozó fehérjék hibás működése játszik szerepet. Az ide tartozó kórképek döntő többsége genetikailag meghatározott.

    A periodikusan jelentkező lázas epizódok mellett sajnos a tünetek nem specifikusak, így sok beteg esetében a diagnózis akár évekig késhet, sőt, a betegség nem egyszer csak a késő felnőtt korban kerül felismerésre. A korrekt diagnózis felállításával napjainkban már nem csak felesleges vizsgálatok sorától kímélhetjük meg a betegeinket, hanem egyben megadhatjuk nekik a lehetőséget, hogy még a súlyos szervi károsodások kialakulása előtt hozzájussanak az adekvát terápiához.

    Mikor gondoljunk autoinflammatios szindrómára?

    • Periodikusan jelentkező lázas epizódok, amely epizódok során infekció nem igazolható
    ÉS
    • Hasi fájdalom
    • Ízületi fájdalom/ízületi gyulladás
    • Izomfájdalom, izomgyengeség
    • Bőrkiütés
    • Conjunctivitis/periorbitalis oedema
    • Krónikus fáradtság
    • Fejfájás
    • Hallászavar

    A kórokozó jelenléte nélkül (itt is szeretnénk hangsúlyozni a mikrobiológiai leoltások elengedhetetlen szerepét a diagnosztika során) jelentkező lázas periódusok esetén viszonylag egyszerűen kizárhatóak a primer immundeficiencia szindrómák. Periodikus láz szindróma esetében gondolnunk kell a ciklikus neutropenia lehetőségére is. Szintén ki kell zárnunk a rosszindulatú betegségek lehetőségét.

    Ugyanakkor látható, hogy az egyes kórképek klinikai tünetei nem csak egymással, de számos autoimmun betegség tüneteivel (juvenilis rheumatoid arthritis, juvenilis dermatomyositis) is átfedést mutatnak. Bár mindegyiküknek megvan a jellegzetes klinikai vagy laboratóriumi tünete, a differenciál diagnózis nem egy esetben komoly problémát jelent, ezért javasoljuk a gyanús eseteket gyermekreumatológiai centrumba továbbutalni, ahol biztosított a megfelelő szaktudás és rendelkezésre állnak a diagnózishoz szükséges tesztek és vizsgálatok.

    A Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinikájának gyermekreumatológia részlegén vállaljuk a periodikus láz szindrómában szenvedő betegek kivizsgálását és kezelését. Lehetőségünk van a molekuláris genetikai vizsgálatok elvégzésére és biztosítani tudjuk a legmodernebb biológiai terápiás lehetőségeket is.

  • Mely betegségek tartoznak a periodikus láz szindrómák közé?

    Autoszomális recesszív öröklődésű:
    • FMF (familiáris mediterrán láz)
    • HIDS (hyperimmunoglobulinaemia D szindróma)
    Autoszomális domináns öröklődésű:
    • TRAPS (tumor nekrózis faktor receptor-asszociált periodikus szindróma)
    • Cryopyrinopathiák
    • MWS (Muckle Wells szindróma)
    • FCAS (familiáris hideg autoinflammatoricus szindróma)
    • CINCA/NOMID (krónikus csecsemőkori neurológiai cutan és artikularis szindróma)
    • Blau szindróma (familiáris juvenilis granulomatosus arthritis)
    • PAPA (pyogén steril arthritis, pyoderma gangrenosum, acne)
    Nem öröklődő
    • PFAPA szindróma (periodic fever, aphthosus stomatitis, pharyngitis, adenitis)
  • Az egyes autoinflammatios szindrómák tünetei

    1. Familiáris mediterrán láz (FMF – Familiar Mediterranean Fever)

    A fő tünete a visszatérő láz, amelyet hasi (a betegek 90%-ban), mellkasi (20-40%) vagy ízületi fájdalom (50-60%) kísér. A gyulladás érintheti a peritoneumot, a pleurát, az ízületeket, a bőrt. Gyermekkorban a láz lehet az első és egyetlen tünet. A betegség kezdetén a gyermekek többnyire egyféle rohamtípusról számolnak be, később a klinikai tünetek válthatják egymást, vagy egy időben is jelentkezhet többféle panasz.

    A rohamok súlyossága nagyon változó, a betegség minden gyermek esetében különböző lehet és egy beteg esetében is az egyes egymást követő rohamok igen különbözőek lehetnek. A láz a hőemelkedéstől a magas lázig terjedhet. Bizonyos esetekben a hasi fájdalom elviselhetetlen, a betegek nem egyszer appendicitis hibás diagnózisa miatt appendectomián is átesnek. Más esetekben (és akár ugyanazon beteg esetében is) a roham enyhe klinikai tüneteket mutat, könnyen összetéveszthető gastroenteritissel. A periodicitás gyulladásos bélbetegség lehetőségét vetheti fel. Figyelemfelkeltő lehet, hogy a roham alatt a beteg többnyire obstipál, a lázas periódust követően azonban néhány napig lazább székletürítés előfordulhat. A mellkasi fájdalom többnyire egyoldali, a légzési hang halkabb lehet az érintett terület felett.

    Az arthralgia gyakoribb mint a valódi synovitis, ugyanakkor a lázas periódusokhoz ízületi gyulladás csatlakozhat, többnyire az alsó végtag monoarthritise (térd, boka) jelentkezik. Az érintett ízület felett a bőr piros lehet. A folyamat többnyire fájdalmas. Az ízületi gyulladás többnyire hosszabb ideig tart, mint az egyéb tünetekkel kísért lázas epizódok, 1-2 hét alatt spontán szűnik. Nemegyszer az ízületi gyulladás az egyetlen tünet. A klinikai kép alapján tévesen infektív arthritisnek vagy juvenilis rheumatoid arthritisnek véleményezhetjük. Az esetek kb. 5-10%-ban az ízületi gyulladás krónikus progresszív folyamatba megy át.

    Az FMF jellegzetes exanthemája az orbáncra emlékeztető bőrpír (erysipeloid rash), amely többnyire az alsó végtagot érinti. A ritkább manifesztációk közé tartozik a pericarditis, a myositis, az asepticus meningitis és az orchitis.

    Jellegzetes tünet a colchicin kezelésre adott jó terápiás válasz. Legalább 6 hónapos kezelés során értékeljük a tünetek változását, pozitív a próba, ha a lázas periódusok és rohamok megszűnnek, vagy a számuk és intenzitásuk szignifikáns mértékben csökken.

    Az FMF-ben szenvedők esetében gyakori a Henoch-Schönlein purpura és a polyarteritis nodosa. Az állítás fordítva is igaz, a Henoch-Schönlein purpurás betegek körében gyakoribb az FMF mutáció heterozygota hordozása. Előfordulhat Behcet szindróma, microscopos polyarteritis, glomerulonepritis, gyulladásos bélbetegség társulása. Ezen kórképek gyakoribbak az FMF-es betegek körében, mint az átlag populációban.

    Gyermekkorban gyakoribb a mozgás-szervrendszert érintő manifesztáció (arthritis, myositis) és az orchitis mint felnőttkorban.

    A rohamok többnyire 1-4 napig tartanak. A lázas periódusok között a betegek tünet és panaszmentesek. Ugyanakkor a kezeletlen FMF a visszatérő gyulladásos periódusok következtében amyloidosishoz vezet.

    2. Hyper IgD és Periódikus Láz Szindróma (HIDS – Hyperimmunoglobulinemia D with Periodic Fever Syndrome)

    3-7 napig tartó, nem egyszer hidegrázással kísért, magas lázzal járó periódusok jellemzik, a lázas epizódok általában 1-2 havonta jelentkeznek. A lázhoz gyengeség, rossz közérzet, étvágytalanság csatlakozik, gyakori panasz a fejfájás. Gyakori a cervicalis lymphadenopathia és az oralis vagy vaginalis ulceraciók megjelenése. A hasfájás, a hányinger-hányás, hasmenés gyakori tünet. Ízületi fájdalom szintén gyakori panasz. Elsősorban a nagy ízületeket érintve kialakulhat non-destruktív arthritis is. Az FMF-re inkább monoarthritis jellemző, a HIDS-ben inkább polyarthritist észlelhetünk. Fixált erythematosus macularis exanthema észlelhető, amelynek nincs predilekciós helye. Néha a rash területén a beteg fájdalmat jelez. A kiütés nem ritkán diffúz maculopapularis eruptiok formájában jelentkezik, de lehet nodularis, urticariform vagy morbilliform jellegű is.

    Megjegyzendő, hogy bár hyper IgD szindrómának hívják, a szérum IgD szintje normális is lehet. A diagnózis a lázas periódus alapján gyűjtött vizelet kromatográfiás vizsgálata segítségével állítható fel az emelkedett mevalonsav szint alapján. A fehérvérsejtek mevalonát kináz aktivitását szintén meghatározhatjuk, illetve molekuláris genetikai vizsgálattal igazolhatjuk a betegséget okozó mutáció jelenlétét.

    3. TNF Receptor Asszociált Periodikus Szindróma (TRAPS – Tumor Necrosis Factor Receptor – Associated Periodic Syndrome)

    A hidegrázással, myalgiával kísért lázas periódusok 2-3 hétig tartanak. Jellegzetes bőrkiütés kíséri, migráló, erythematosus, macularis rash formájában. A peritonealis gyulladás következtében hányinger-hányás, hasi fájdalom gyakori tünet. Periorbitalis odema és conjunctivitis szintén gyakori tünet. A betegek gyakran panaszkodnak arthralgiára, a valódi arthritis (synovialis gyulladás) azonban ritkább. Ha mégis kialakul, akkor elsősorban a csípőt, térdet, bokát érinti. Scrotalis gyulladás előfordulhat. Az amylidosis kialakulásának veszélye alacsonyabb, mint a nem kezelt FMF-ben, körülbelül a betegek 10%-át érinti.

    4. Familiáris Hideg Autoinflammatoricus Szindróma (FCAS – Familial Cold Autoinflammatory Syndrome)

    Hideg expozíciót kővetően kialakuló rövid ideig tartó (24 órán belül múló) lázzal, kiütéssel és arthralgiával járó epizódok jellemzik. Conjunctivitis gyakori tünet. Myalgia, profúz izzadás, álmosság, fejfájás, extrém szomjúság, nausea gyakran leírt tünetek. A betegség nem ritkán közvetlenül a születés után kezdődik, de az esetek döntő többségében legalábbis az élet első 6 hónapjában megjelennek az első tünetek. Amyloidosis kialakulása ritka.

    5. Muckle – Wells szindróma

    Többnyire epizodikus láz jellemzi, de előfordulhatnak láztalan periódusok is. Arthralgia gyakori tünet, de előfordulhat rekurráló synovitis is, ami elsősorban a nagy ízületeket érinti. Gyakori a conjuncitivitis, de előfordulhat episcleritis és iridocyclitis is. Gyakori tünet a sensoneuralis hallásvesztés. Papillaoedema előfordulhat. A betegség gyermek és felnőtt korban egyaránt kezdődhet. A krónikus gyulladás következtében kialakuló amyloidosis a leggyakoribb és a legveszélyesebb szövődmény. Az enyhébb esetek rokonságot mutatnak a FCAS-al, míg a súlyosabb esetek átfedést mutathatnak a CINCA/NOMID szindrómával.

    6. Krónikus Csecsemőkori Neurológiai Cutan és Artikularis Szindróma (CINCA – Chronic Infantile Neurologic Cutaneous and Articular Syndrome)

    Újszülöttkorban vagy csecsemőkorban kezdődő betegség. Összességében azt mondhatjuk, hogy a cryopyrinopathiak legsúlyosabb altípusa, de meg kell jegyezni, hogy a betegség súlyossága széles határok között mozoghat (vagyis a betegség súlyossága nagy változatosságot mutat). Születéskor az újszülöttek többsége koraszülött, vagy dysmaturus. Az első tünet többnyire az urticariform kiütés. A lázas csecsemők vizsgálata során kórokozót nem sikerül azonosítani. Egyes esetekben csak hőemelkedést észleltek, de a láz akár teljesen hiányozhat is. Krónikus meningitis alakul ki szinte valamennyi betegben. Klinikailag többnyire krónikus fejfájással, hányingerrel-hányással és papillaoedemaval jár. Következményeként spasticus diplegia vagy epilepsia is kialakulhat. A kognitív funkciók progresszív beszűkülése alakulhat ki a súlyos esetekben. Az elülső kutacs záródása késhet, macrocrania, frontális elődomborodás, széles-lapos orrgyök alakulhat ki. A csont és ízületi érintettség foka és súlyossága igen eltérő lehet. Az ízületi betegség a fellángolások során effusio nélküli duzzanattal és arthralgiával jár az esetek többségében. Az epifízis és a metafízis túlnövekedése ízületi deformitáshoz, mozgáskorlátozottsághoz, krónikus ízületi fájdalomhoz vezethet. A leggyakrabban érintett ízületek a térd, a boka, a könyök és a csukló. Többnyire hallászavarral társul. Az esetek több mint felében elülső uveitis alakul ki, hátsó uveitisről pedig az esetek körülbelül egyötödében számoltak be.

    7. Marschall szindróma (PFAPA szindróma - periodic fever, aphthosus stomatitis, pharyngitis, adenitis)

    A betegség fő tünete a havonta visszatérő láz, amelyhez tonsillo-pharyngitis, oralis ulceraciók és nyaki lymphadenitis társul. A lázas epizódok hirtelen kezdődnek és általában 3-6 napig tartanak. A lázas epizód alatt a gyermek nagyon betegnek látszik, gyenge, elesett. A fent említett tünetek legalább egyikét mutatja a láz mellett. A jellegzetes kritérium-tünetekhez arthralgia, hasi fájdalom, hányás, hasmenés, légúti tünetek csatlakozhatnak. A lázas epizódok többnyire négyhetente visszatérnek. A lázas epizódok között a gyermek tünet és panaszmentes. A láz többnyire jól reagál egyetlen dózis glükokortikoid adására.

    PFAPA szindróma diagnosztikus kritériumrendszere:
    • 5 éves életkor előtt kezdődő, szabályosan visszatérő lázas epizódok
    • felső légúti infectio hiányában észlelt legalább egy tünet a következők közül: apthosus stomatitis, cervicalis adenitis, pharyngitis
    • a ciklikus neutropeniát és a hereditaer periodikus láz szindrómák lehetőségét kizártuk
    • a lázas epizódok között a beteg tünet és panaszmentes
    • normális növekedés és fejlődési ütem

    A diagnózis klinikai, ezért kötelező minden hasonló tünetekkel jelentkező más betegséget kizárni. Itt kell megemlíteni, hogy a PFAPA számos más autoinflammatios szindróma szintén aspecifikus tüneteivel átfedést mutathat. Szintén megnehezítheti a diagnózist az atípusos prezentációs tünetek jelenléte, a szabálytalan időközönként jelentkező lázas periódusok, vagy a lázas periódusok között, vagy éppen a lázas periódus alatt észlelt interkurrens fertőzések jelenléte.

    A betegség többnyire néhány évig tart. Idővel a lázas periódusok között egyre hosszabb időszakok telnek el, majd a tünetek spontán megszűnnek, még a felnőttkor előtt. A Marschall szindróma jóindulatú kórkép, a beteg fejlődését és későbbi életkilátásait, életminőségét semmilyen formában nem befolyásolja.