Juvenilis idiopathias arthritis (JIA)

  • A juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) heterogén kórképek gyűjtőneve, olyan krónikus ízületi gyulladással járó betegségek tartoznak ide, amelyekben az arthritis 16 éves életkor előtt kezdődik, legalább 6 hete fennáll és oka ismeretlen. A JIA, mint gyűjtőfogalom, jelenleg magában foglalja a korábban juvenilis rheumatoid arthritisként (ezt a definíciót elsősorban az USA-ban használták), illetve juvenilis chronicus arthritisként (ez a definíció pedig az európai országokban volt használatos) meghatározott betegségeket. 2001-ben dolgozta ki az International League Against Rheumatism (ILAR) a JIA klasszifikációs rendszerét, az ún. edmontoni kritériumrendszert, amely egységesítette a definíciókat és a betegek könnyebb, egységesebb besorolását tette lehetővé (2. táblázat). Ahhoz tehát, hogy a betegség diagnózisát felállítsuk, minimum 6 hétnek kell eltelnie, ahhoz, hogy a beteget alcsoportba sorolhassuk, fél évre is szükség lehet.

    1. táblázat

    A juvenilis idiopathiás arthritisek Edmonton klasszifikációs rendszere (2. revízió)

    Alcsoport Kritérium
    SZISZTÉMÁS ARTHRITIS Egy, vagy több ízületet érintő arthritis, amelyet legalább két hétig tartó, lázas állapot előz meg vagy kísér, a láz legalább 3 egymást követő napon át dokumentáltan jelen volt, és az alábbi kísérő tünetekből egy vagy több jelentkezett:
    1. Múló, nem fix lokalizációjú, erythematosus bőrkiütés
    2. Generalizált nyirokcsomó-duzzanat
    3. Hepatosplenomegalia és/vagy splenomegalia
    4. Serositis
    Kizárandó a, b, c, d
    OLIGOARTHRITIS Olyan arthritis, amely 1-4 ízületet érint a betegség első hat hónapjában
    1. Perzisztáló A betegség nem érint 4 ízületnél többet a kórlefolyás során
    2. Extendáló A betegség a kórlefolyás első hat hónapját követően több, mint 4 ízületet érint
    Kizárandó a, b, c, d, e
    POLYARTHRITIS,
    RF NEGATÍV
    Olyan arthritis, amely 4 ízületnél többet érint a betegség első hat hónapjában és a reuma faktor negatív
    Kizárandó a, b, c, d, e
    POLYARTHRITIS,
    RF POZITÍV
    Olyan arthritis, amely 4 ízületnél többet érint a betegség első hat hónapjában és a reuma faktor pozitív, legalább 2 alkalommal vizsgálva, minimum 3 hónap különbséggel
    Kizárandó a, b, c, e
    PSORIATICUS ARTHRITIS Arthritis és psoriasis együttes fennállása, vagy arthritis és az alábbiak közül minimum két kritérium jelenléte:
    1. Dactylitis
    2. Köröm pontozottság vagy onycholysis
    3. Psoriasis elsőfokú rokonban
    Kizárandó b, c, d, e
    ENTHESITIS ASSZOCIÁLT ARTHRITIS Arthritis és enthesitis együttes fennállása, vagy arthritis vagy enthesitis és az alábbiak közül minimum két kritérium jelenléte:
    1. Sacroiliacalis ízületi nyomásérzékenység jelenléte a fizikális vizsgálat során vagy az anamnesisben és/vagy lumbosacralis fájdalom
    2. Gyulladásos lumbosacralis fájdalom
    3. HLA-B27 pozitivitás
    4. Az arthritis 6 éves életkor után indult fiúkban
    5. Acut (symptomaticus) anterior uveitis
    6. Spondylitis ankylopoetica, enthesitis asszociált arthritis, sacroileitis gyulladásos bélbetegséggel, Reiter-kór, vagy acut anterior uveitis elsőfokú rokonban
    Kizárandó a, d, e
    NEM DIFFERENCIÁLT ARTHRITIS Olyan arthritis, amely nem teljesíti egyik kategória kritériumait sem, vagy egynél több alcsoport kritériumait is teljesíti

    A pontos besoroláshoz a klasszifikációs rendszer az alábbi kizárási kritériumokat definiálja:

    KIZÁRANDÓ
    a. Psoriasis jelenléte, illetve psoriasis a beteg anamnesisében, illetve psoriasis elsőfokú rokonban
    b. Arthritis HLA-B27 pozitív fiúban, akiben az arthritis 6 éves kor után indult
    c. Spondylitis ankylopoetica, enthesitis asszociált arthritis, sacroileitis gyulladásos bélbetegséggel, Reiter-kór, vagy acut anterior uveitis elsőfokú rokonban
    d. IgM típusú reuma faktor pozitivitás, legalább 2 alkalommal vizsgálva, minimum 3 hónap különbséggel
    e. Szisztémás arthritis fennállása

    A JIA nem csak a leggyakoribb gyermekreumatológiai kórkép, de egyben az egyik leggyakoribb gyermekkori krónikus betegség. Előfordulási gyakorisága összevethető az asthma bronchiáléval, vagy a diabetes mellitussal, mégis egyelőre sokkal szerényebb társadalmi figyelmet kap. Az incidenciája 0,1/1000 gyermek évente, míg prevalenciája 1,0-1,5/1000. Azonban még ez az általánosan elfogadott adat is alábecsülheti a valódi előfordulási gyakoriságot. Egy ausztrál munkacsoport a JIA előfordulási gyakoriságát 4/1000-nek találta. Hazánkban valamivel meghaladja a 2,0 milliót a 18 évesnél fiatalabb gyermekek száma. Közülük 1.755.346 gyermek életkora kevesebb mint 16 év (Szociális Ágazati Információs Rendszer, demográfiai adatok, KSH, 2008). A fenti adatok alapján tehát legalább 1.700 – 2.000, de a valóságban vélhetően akár 5 - 8.000 krónikus arthritisben szenvedő kiskorú gyermekkel számolhatunk.
    Az egyes alcsoportok megoszlása országonként, illetve populációnként változó. Az egyes alcsoportok jellemzően különböző életkorokban indulnak és eltérő a nemi megoszlás is. Az alcsoportok közül az oligoarthritis a leggyakoribb, ezt követi a polyarthritis. Meg kell jegyezni, hogy az oligoarthritises betegek akár 20-50%-ában a kórlefolyás során a betegség extendál.

    A JIA pontos oka és pontos pathomechanizmusa ismeretlen és bár a különböző alcsoportok pathomechanizmusa különféle lehet, ezek a betegségek az autoimmun kórképek közé tartoznak: bizonyos (immun)genetikai fogékonyság (pl. bizonyos HLA allélek) jelenléte esetén környezeti tényezők (pl. fertőzések) provokálhatják az autoimmun ízületi gyulladás kialakulását.

    A szisztémás kezdetű JIA (SJIA) mindkét nemben hasonló arányban fordul elő, nincs kitüntetett életkor, amelyben indulna. 1897-ben Sir George Frederik Still publikálta az első eseteket, ahol visszatérő láz, jellegzetes kiütések kísérték a krónikus arthritist. Napjainkban, a betegség patomechanizmusáról szerzett egyre bővülő ismereteink alapján, sokan inkább az ún. autoinflammációs kórképek közé sorolják, mintsem az autoimmun betegségek közé. A gyulladásos folyamatban kitüntett szerepe van két citokinnek, az IL-1-nek és IL-6-nak.
    A szisztémás tünetek, a láz és a rash hetekkel, vagy akár hónapokkal megelőzhetik az arthritis kialakulását. A rash, amely nem viszkető, lazacrózsaszín macularis erythema, elsősorban a lázas állapot kapcsán jelentkezik, főként a törzsön és a helyét gyorsan képes változtatni. Egyéb szisztémás tünet a generalizált lymphadenopathia, a hepatosplenomegalia. A lázas periódusokban gyakoriak az izom- és hasi fájdalmak, az irritabilitás. Az arthritis kezdetben általában oligoarticularis jellegű, de a kórlefolyás során gyakori a szimmetrikus polyarticularis érintettség is.

    1. ábra Szisztémás kezdetű JIA-ra jellegzetes rash

    Jellegzetes laboratóriumi eltérés a leuko- és granulocytosis, a thrombocytosis, a microcytaer anaemia, a gyorsult süllyedés és emelkedett CRP, az emelkedett ferritin érték, valamint a D-dimer, illetve egyéb fibrinhasadási termékek jelenléte. Az autoantitestek előfordulása nem jellemző. A differenciáldiagnosztika során ki kell zárnunk az egyéb, lázas állapotot okozó kórképeket (virális és bakteriális, illetve egyéb fertőzések, malignitások, Kawasaki betegség, rheumás láz, kötőszöveti betegségek, pl. SLE).
    A krónikus kórlefolyást mutató betegek egy részében idővel a lázas állapot megszűnik, de az ízületi gyulladás makacs polyarthritisbe megy át, amelyet sokszor nehéz kontrollálni, ennek megfelelően súlyos mozgáskorlátozottság is kialakulhat.
    A SJIA veszélyes, magas mortalitású szövődménye lehet a makrofág aktivációs szindróma (MAS) kialakulása, mely a betegek 5%-ában is kifejlődhet. Klinikailag a lázas állapot perzisztálása, hirtelen kialakuló pancytopenia, vagy bicytopenia, hepatosplenomegalia, a májfunkciós értékek rapid emelkedése, esetleg májelégtelenség, coagulopathia, vérzéses szövődmények, diffúz intravascularis koaguláció (DIC), neurológiai góctünetek jellemzik. Laboratóriumi tünetei közé tartozik a fentieken kívül az extrém mértékben emelkedett ferritin szint és a hypertrigliceridaemia. Csontvelővizsgálat során talált jellegzetes eltérés a hemofagocitózis, amely a hemopoeticus sejtek makrofágok általi fagocitózisát jelenti. A MAS helyes diagnózisának felállítása és adekvát kezelésének elindítása kulcsfontosságú a prognózis szempontjából, mert a mortalitás 10-15%-os. A MAS kezelése során szisztémás szteroidokat, intravénás cyclosporin terápiát alkalmazunk. Egyes ajánlások szerint a haemophagocytas lymphohistiocytosis (HLH) terápiás protokollját is alkalmazzák, nagydózisú kemoterápia formájában. A SJIA egyéb szövődménye lehet a növekedésben való elmaradás, ez azokban a betegekben is jelentkezik, akik nem részesülnek kortikoszteroid kezelésben.

    Az oligoarthritis az egyetlen olyan altípus, amelynek nincsen felnőttkori megfelelője. A betegség első hat hónapja folyamán 1-4 ízület érintett, leginkább az alsó végtag nagy ízületei, leggyakrabban pedig a térd, illetve a boka. A csípőízületet a betegség szinte sosem érinti. A betegek 30-50%-ában a betegség monoarthritis formájában indul.

    2. ábra A bal térd folyadékgyülemmel kísért arthritise

    Több ízület érintettsége esetén az eloszlás jellemzően asszimmetrikus, az esetek kevesebb, mint harmadában tapasztalunk szimmetrikus eloszlást. A betegség gyakran lappangva alakul ki, sokszor a kezdeti fájdalom minimális, sokszor a gyermek egyáltalán nem panaszkodik ízületi fájdalomra. Jellemző első panasz a sántítás, vagy az idővel feltűnővé váló ízületi duzzanat. Kisdedeknél előfordulhat, hogy vonakodnak a korábban már megtanult önálló járástól, gyakran ölbe kéredzkednek, különösen a reggeli órákban. Fizikális vizsgálat során jellegzetes az érintett ízület duzzanata, melegsége, változó mértékű mozgáskorlátozottsága, és enyhe nyomásérzékenység is jelen lehet. A krónikus gyulladás következtében helyi növekedési zavarok alakulhatnak ki, az érintett végtag általában hosszabb, ami a térd flexiós kontraktúrájához és a lábszár izmainak hypotrophiájához vezet.

    3. ábra A jobb boka krónikus arthritise következtében a jelenleg is duzzadt boka valgus állásban van és a jobb alsó végtag izomzatának hypotrophiája alakult ki

    A laboratóriumi eltéréseket illetően az akut fázis válasz gyakran normális, de előfordulhat gyorsult süllyedés, emelkedett CRP érték. Fontos az anti-nukleáris antitest (ANA) vizsgálata, mert ez rizikófaktora a betegség egyik súlyos szövődményének, a krónikus anterior uveitisnek. Az ANA kb. 60-70%-ban pozitív. Előfordulhat kisfokú anaemia is. A képalkotó vizsgálatokat illetően, az első vizsgálat alkalmával differenciáldiagnosztikai szempontok alapján javasolt az érintett ízületek röntgen vizsgálata. A kezdeti röntgen felvételek oligoarthritisben általában normális eredményt adnak; a betegség korai röntgen jele a periarticularis osteoporosis lehet, illetve időnként lágyrészduzzanat is látható.
    Az uveitis, amely a betegek körülbelül 30%-ában alakul ki, gyakran lappangva, tünetmentesen alakul ki (ellentétben az enthesitis asszociált arthritisben észlelhető akut uveitissel); az elülső szegmenst, tehát az irist és a corpus ciliaret érinti, mindkét oldalon kialakulhat és súlyos látáskárosodáshoz vezethet. Gyakran a hátsó pólus is érintett, a cystoid macula oedema jelenléte rossz prognosztikai jel, agresszív immunszuppresszív kezelést indokol. A gyulladás következtében krónikus szövődmények, synechiák, cataracta, glaucoma alakulhat ki, károsodhat a retina (macula), végső soron látászavar alakul ki, kezeletlen esetben vaksághoz vezethet. Mivel a betegség a kórlefolyás korai szakaszában kevés panaszt okoz (a látással kapcsolatos panaszok megjelenésekor többnyire már irreverzibilis szövődmények jelenlétével is számolhatunk), ezért kiemelten fontos a beteg gondozása során a rendszeres szemészeti szűrés, ANA pozitivitás esetén 3-4 havonta, ANA negativitás esetén hat havonta. Az anterior uveitis az esetek közel 10%-ában megelőzi az arthritis kialakulását; gyakoribb, hogy egyidőben jelentkezik az arthritissel, illetve a kórlefolyás során is bármikor kialakulhat. Az uveitis kórlefolyása legtöbbször krónikus, vagy relabáló, és általában független az arthritis kórlefolyásától. Krónikus anterior uveitis rheumatoid factor (RF) negatív polyarthritisben és psoriaticus arthritisben is kialakulhat, különösen ANA pozitivitás esetén.

    4. ábra Uveitis anterior
    A cornea felszínén opacitas zonularis típusos képe, a szemrés területének megfelelően a cornea teljes átmérőjében az optikai centrumot is érintő sávszerű homály látható. Mögötte a szivárványhártya csipkés lenövése látható a lencse elülső felszínére.
    5. ábra A tágított szembogár körben csipkékkel tapad a lencse elülső felszínére. A pupilla területén belül pigmentált precipitatumok, illetve "pigmentszarkalábak” láthatók, amelyek tulajdonképpen cytoplasmájukat elvesztett macrophagok.
    6. ábra Cystoid maculaoedema OTC („optical coherence” tomographiás) képen. Krónikus uveitisben gyakran előfordul az éleslátás helyén kialakuló oedema, mely kis cystoid űröket formál a retina rétegeiben.

    A betegek egy részében az arthritis extendál, azaz az első hat hónapot követően több, mint 4 ízület válik érintetté. Erre prediszponál a felső végtagi ízületben jelentkező arthritis, a kezdetben észlelhető gyorsult süllyedés és a szimmetrikus ízületi érintettség.

    Rheumatoid faktor negatív polyarthritisben több, mint 5 ízület érintett és az IgM típusú RF negatív. A legheterogénebb alcsoport, mert a betegség sokféleképpen jelentkezhet, legalább 3 féle klinikai képet különíthetünk el. A kezdet lehet akut, de lappangva is kifejlődhet. Az egyik a korai kezdetű oligoarticularis formára emlékeztet, aszimmetrikus arthritissel, kisdedekben, főként lányokban alakul ki, gyakori az ANA pozitivitás és az anterior uveitis, jellemző a mérsékelt anaemia. A másik forma iskolásban alakul ki, a nagy és kisízületeket érintő szimmetrikus arthritissel, gyorsult süllyedéssel, ANA negativitással, változó kimenetellel – ez hasonlatos a felnőttkori RF-negatív rheumatoid arthritishez. A harmadik formára az ún. száraz synovitis jellemző: nem az ízületi duzzanat, hanem az ízületi mozgáskorlátozottság, a flexiós kontraktúrák dominálnak, a süllyedés normális vagy mérsékelten emelkedett; a terápiára adott válasz sokszor mérsékelt, a kórlefolyás során destruktív lefutást látunk.

    Rheumatoid faktor pozitív polyarthritisben szintén több, mint 5 ízület érintett és az IgM típusú RF pozitív (két alkalommal kell vizsgálni, minimum 3 hónap különbséggel). Ez az alcsoport a felnőttkori RF-pozitív rheumatoid arthritishez hasonlít, jellemző a lányok dominanciája és a serdülőkori kezdet. Az arthritis szimmetrikus, a kezeket és a lábat is érintheti, jellemzően a metacarpophalangelais (MCP), a proximalis interphalangealis (PIP) és a metatarsophalangealis (MTP) ízületek érintettségével. Ezenkívül érintettek lehetnek nagy ízületek is, elsősorban a térd, bokák, csuklók. Időnként rheumatoid csomókat is megfigyelhetünk a kar feszítő felszínén. Extra-articularis érintettség ritka, de aortitis és következményes aorta billentyű insuffitientia gyermekkorban is előfordulhat. Az RF pozitivitáson kívül gyakori az ANA pozitivitás is. A laboratóriumi eltérések közül említést érdemel a kedvezőtlen prognosztikai faktornak tekinthető citrullinált peptidek elleni antitestek (anti-CCP) vizsgálata. A kórlefolyás ezekben az esetekben különösen gyors és destruktív lehet

    7. ábra Szimmetrikus nagy-és kisízületeket is érintő, destruktív, flexiós kontraktúrákhoz vezető polyarthritis

    Az enthesitishez csatlakozó arthritis (ERA) 6 év felett, elsősorban fiúkban alakul ki. Az alsó végtagon jelentkező arthritis mellett jellemző a inak, ligamanetumok, fasciák tapadási helyének (enthesis) gyulladása (enthesitis); leginkább az Achilles-ín és a plantaris fascia érintett.

    8. ábra Enthesitis: a jobb Achilles ín tapadásának területe kiszélesedett, duzzadt, érzékeny (a boka ízületei is érintettek)

    A betegek többségében kevés, maximum 4 ízület érintett, ritkább a polyarthritis; érintheti a csípőízületet is, jellemzően már a betegség indulásakor is. A kórlefolyás során a későbbiekben kialakulhat sacroileitis, illetve axialis érintettség, spondylarthropathia is. Axialis érintettség esetén a gyermekek elsősorban lumbalis, lumbosacralis gerincfájdalomra panaszkodnak, fizikális vizsgálat során ennek a területnek az érzékenységét tapasztalhatjuk. A hagyományos röntgen felvételek a betegség indulásakor többnyire nem alkalmasak arra, hogy a sacroileitist bizonyítsuk vagy kizárjuk, de fontos a differenciáldiagnosztika szempontjából (alsó gerinctáji fájdalmat okozhat spondylolysis, spondylolisthesis, osteomyelitis, osteoid osteoma, malignus csonttumor). A csontszcintigráfia sem alkalmas gyermekkorban a sacroiliacalis ízület vizsgálatára. A sacroileitis korai igazolására a képalkotó vizsgálatok közül az MRI (CT) vizsgálat alkalmas.

    9. ábra Bal oldali sacroileitisre utaló csontvelői oedema képe STIR felvételen

    Előfordulhat anterior uveitis, de ez a legtöbb esetben akut és ellentétben az oligoarthritishez csatlakozó uveitissel nem tünetszegény, azaz gyakori a photophobia, a szem kivörösödése, a fájdalom. A betegek általában HLA-B27 pozitívak. Az egyéb laboratóriumi eltérések nem jellegzetesek. Gyorsult süllyedés esetén fel kell merüljön a társuló gyulladásos bélbetegség (Crohn betegség, colitis ulcerosa) lehetősége. A periferiás arthritis sokszor enyhe, kórlefolyása remittáló, a prognózist elsősorban az axialis érintettség jelenléte és progressziója határozza meg. Fontos tudni, hogy a gerinc és a mellkas mozgásainak beszűkülése évekkel, de akár évtizedekkel később is megjelenhet, ezért a betegek, a látszólag jóindulatú periferiás arthropathia ellenére is, folyamatos és szoros ellenőrzésre szorulnak.

    Az ERA a spondylarthropathiák csoportjába tartozik; a betegek egy része teljesíti a juvenilis spondylitis ankylopoetica (SA) kritériumait, de legtöbbjük betegsége inkább a nem differenciált spondylarthropathiának felel meg. A betegség sokszor tulajdonképpen a spondylitis ankylopoetica előfutáraként, vagy fiatalkori megfelelőjeként is felfogható, de egyelőre nem ismert, hogy az ERA-s betegek mekkora hányadában fejlődik ki végül a gerinc kisízületi érintettsége és szalagmeszesedése. A spondylarthropathiák olyan reumatikus betegségek csoportját jelöli, amelyek közös jellemzője az axialis érintettség, vagyis a sacroileitis és a gerinc kisízületeinek gyulladása, majd ankylosisa, illetve a szalagok meszesedése. A felnőtt reumatológia a felnőttkori szeronegatív spondylarthritisek között tárgyalja a spondylitis ankylopoeticat, a psoraticus arthritist, a reaktív arthritist, a gyulladásos bélbetegségekhez csatlakozó arthritist. A RF rendszerint negatív - ezért hívjuk szeronegatív csoportnak -, ugyanakkor a HLA-B27 anitgén a betegek döntő többségében pozitív. A családi anamnézis felvétele során sokszor találhatunk SPA-t, vagy más, HLA-B27 asszociált betegséget a felmenők között. A definitív SA kimondásához per definitionem a gerinc mozgásainak beszűkülésén túl a sacroileitis egyértelmű radiológiai jeleit is detektálnunk kell. A sacroileitis ugyanakkor csak évek óta zajló gyulladás után mutat radiológiai eltérést, ezért a hagyományos röntgen vizsgálat a korai diagnosztikát nem szolgálja (sacroileitis gyanúja esetén MR vizsgálattal igazolhatjuk). Ráadásul gyermekkorban, ahogy korábban már említésre került, meglehetősen ritka a teljes gerinc progresszív elmerevedését okozó kisízületi gyulladás és szalagmeszesedés. Az ILAR ezért alkotta meg a enthesitis asszociált arthritis fogalmát, amely lehetővé teszi a betegek korai felismerését és adekvát kezelését.

    A psoriaticus arthritis diagnózisának felállításához nem szükséges, hogy a gyermeken is észleljük a psoriasist, amennyiben valamelyik elsőfokú rokona psoriasisban szenved. Az ízületi tünetek akár évekkel is megelőzhetik a bőrtünetek kialakulását. Az arthritis gyakran asszimmetrikus, a nagy és kisízületeket is érintheti. Jellegzetes tünet a dactylitis, az ujjak diffúz duzzanatával járó gyulladás („kolbászujj” jelenség). Gyakori a krónikus anterior uveitis is, ezért fontos a rendszeres szemészeti szűrés. Az ANA pozitivitás is jellemző laboratóriumi eltérés.

    11. ábra Dactylitis (kolbászujj) a jobb láb öregujján és V. ujján

    Az egyik alcsoportba sem sorolható, vagy több alcsoport kritériumait is teljesítő betegeket nem differenciált arthritisként defináljuk.

    2. táblázat

    A juvenilis idiopathiás arthritisek differenciáldiagnosztikája

    Egyetlen ízület érintett
    1. Septicus arthritis
    2. Osteomyelitis
    3. Lyme arthritis
    4. Reaktív arthritis
    5. Hemarthrosis
    6. Malignitás
    Több ízület is érintett
    1. Kötőszöveti betegségek
    2. Henoch-Schönlein purpura
    3. Lyme arthritis
    4. Reaktív arthritis
    5. Gyulladásos bélbetegséghez csatlakozó arthritis
    6. Krónikus multifokális osteomyelitis
    7. Autoinflammatórikus szindrómák
    Szisztémás tünetek is jelen vannak
    1. Kötőszöveti betegségek
    2. Malignitás (leukaemia, lymphoma, neuroblastoma)
    3. Fertőzések
    4. Gyulladásos bélbetegség
    5. Autoinflammatórikus szindrómák
    Amennyiben ízületi duzzanat nem, csak ízületi fájdalom, vagy kontraktúra van jelen
    1. Csípőbetegség: transitoricus coxitis, Perthes-kór, apophyseolysis
    2. Benignus hypermobilitás szindróma
    3. Metabolikus kórképek: Gaucher-kór, mucopolysaccharidosisok
    4. Osteochondrosisok: Osgood-Schlatter betegség, Scheuermann-kór
    5. Fájdalom szindrómák: növekedési fájdalom, regionális fájdalom, fibromyalgia
    6. Kötőszöveti betegségekhez csatlakozó arthralgia, sclerodermas kontraktúra